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Sep 10, 2023

サイケデリックドラッグがどのように脳を再配線するかを研究が示す

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新しい研究により、幻覚剤であるLSDとマジックマッシュルームの有効成分であるサイロシンがどのようにして脳の受容体に結合するかについての詳細が明らかになった。 この研究結果は、サイケデリックが神経可塑性の重要な因子である脳由来神経栄養因子（BDNF）分子の受容体に結合することによって抗うつ効果を発揮することを示唆しています。 神経可塑性は、脳の接続自体が再形成され、新しい接続が形成されるプロセスです。 神経可塑性は、抗うつ薬の作用における重要な要素として以前に研究されてきました。

この研究はまた、サイケデリックの抗うつ効果が、治癒過程の重要な部分であるとサイケデリック支持者の一部が主張してきた鮮やかな幻覚とは切り離せる可能性があることも示唆している。

Nature Neuroscience に掲載されたこの研究はまだ前臨床段階にあり、研究結果は実験用ディッシュ細胞培養物とマウスから得られたものである。

サイケデリックな薬物は、精神的健康診断の急増を抑えることができなかった精神医学の創薬分野を再活性化しました。 小規模で限られた臨床試験から得られた有望な結果により、うつ病、心的外傷後ストレス障害、さらには依存症の症状を軽減できる薬の可能性が高まっています。 この化合物は、古典的な選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）抗うつ薬よりもはるかに速く作用し、おそらく副作用が少ないようです。

薬物の進歩における大きな障害の 1 つは、薬物が引き起こす長い幻覚旅行です。 サイケデリック薬物の開発の多くは、こうした経験を回避しようと試みてきたが、その場合、サイケデリック薬物クリニックは費用のかかる入院患者の監督を実施する必要があり、これらの薬物を家庭で使用するために認可することがはるかに困難になる。

今回、ヘルシンキ大学の科学者らが主導する新たな研究活動では、サイケデリック薬物がどのように脳に結合するのかを核心部分まで掘り下げて、幻覚のないサイケデリック薬物への道筋を計画した。

研究者らは、一連の生化学的手法を利用して、サイケデリック化合物であるLSDとサイロシンが皿内のニューロンにどのように結合するかを評価した。 神経可塑性を促進するサイケデリックの役割を考慮すると、BDNF とその受容体である TrkB が研究グループの主なターゲットでした。 彼らは、LSDがSSRIのフルオキセチンや即効性のある抗うつ薬ケタミンよりも最大1,000倍強くTrkBに結合することを発見した。

さらに、LSDがTrkBを掴むために使用する結合部位を同定し、LSDが神経膜にまたがる受容体の部分を標的としていることが示された。 タンパク質のどの部分が結合に重要であるかを正確に特徴付けるために、研究者らは、微妙に異なる TrkB 受容体を持つ遺伝的に変異したニューロンを使用しました。 これらの変化の少なくとも1つは、タンパク質鎖内の単一アミノ酸を変更するもので、SSRIがTrkBに結合する方法を損なったが、LSDには影響を及ぼさなかった。 この発見は他の変異とは共有されず、2つの薬剤が類似しているが微妙に異なる結合領域を共有していることを示唆しています。

その後、研究チームは、サイケデリックな結合はニューロン内のTrkBレベルを増加させるのではなく、生体分子の救命いかだのように、受容体がニューロンの表面近くに浮くのを助け、プロの結合がはるかに容易になることを実証しました。 -可塑性タンパク質BDNF。

最後に、研究者らは、サイケデリック薬を与えられたマウスにTrkBシグナル伝達がどのような影響を与えるかを調べた。 マウスを使って精神疾患を研究するのは困難な取り組みです。 マウスにインタビューして倦怠感を確認することはできないため、行動研究ではストレスの多い状況に動物がどのように反応するかが中心となる傾向があります。 LSDを与えられたマウスは抗うつ薬様反応の増加を示したが、分子がTrkBに結合する方法を破壊するように変異したマウスはそうではなかった。 これらの後者のマウスは、セロトニン受容体の活性化を識別するために野外で使用される特徴的な「頭のけいれん」を依然として示しました。 これは、セロトニン 5-HT2A 受容体ではなく、TrkB がサイケデリックドラッグによるメンタルヘルス向上の重要なメディエーターであることを示唆しています。

この発見は、非幻覚性サイケデリックが効果があるかどうかについてのこの分野での議論をさらに促進する可能性がある。 そのような化合物を試験する人体での臨床試験が今年開始される予定であり、この研究はおそらくサイケデリック精神医学の進歩を決定づけることになるだろう。

参考文献: Moliner R、Girych M、Brunello CA 他。 サイケデリックは、BDNF 受容体 TrkB に直接結合することで可塑性を促進します。 ナット。 神経科学。 2023.土井: 10.1038/s41593-023-01316-5