ニュース

Jan 02, 2024

研究中に世界中で新たに121人のAADC欠損症症例が発見された

I ricercatori identificano 26 nuove mutazioni del gene DDC associate a malattie rare

研究者らは希少疾患に関連する新規DDC遺伝子変異26個を特定

リンジー・シャピロ博士 | 著 2023 年 6 月 7 日

国際研究チームは、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ（AADC）欠損症の新たな121例を報告し、DDC遺伝子における26の新規疾患関連変異を特定した。

世界で報告されたAADC欠損症の症例約350例（新規症例121例を含む）のうち、DDC変異の大部分は、確定的ではないにしても、この希少疾患の原因となっている可能性が高いと推定された。

「この研究がAADC欠損症の遺伝的背景の現在の理解にさらに役立つことを願っています」と研究者らは書いている。

この研究「芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ（AADC）欠損症患者におけるDDC遺伝子型の有病率と構造タンパク質変化のコンピュータでの予測」は、Molecular Genetics and Metabolismに掲載された。

AADC 欠損症は、非常にまれな遺伝性疾患で、通常は DDC 遺伝子の両方のコピーの変異によって引き起こされます。 このような突然変異は、患者における AADC 酵素のレベルの低下、または欠陥のある酵素の産生につながります。

重要な脳シグナル伝達分子の生成における酵素の重要な役割を考えると、この障害は人生の早い段階で始まる広範囲の重度の神経症状を引き起こします。 血液検査や遺伝子検査、あるいは脊髄液の検査によって診断できます。

「この症状は、創始者変異体 c.714 + 4A > T により、特定のアジア人、特に台湾、中国、日本でより蔓延していると考えられています」と研究者らは書いている。

ヒトの DDC 遺伝子全体で、合計 581 の異なる変異が確認されています。 これらの変異の最大の割合 (48%) はミスセンス変異であり、これは、結果として生じるタンパク質の特定の位置で、タンパク質の構成要素である単一アミノ酸の変化を引き起こすことを意味します。

報告されている変異の中には、AADC 酵素に損傷を与える可能性があるものがあるため、病原性または疾患を引き起こすものとして分類されています。 一方、他のものは良性であり、AADC欠損症を引き起こさない可能性があります。

現在、国際研究チームは、世界中の AADC 欠損症患者の総数を推定し、疾患に関連する変異についてさらに詳しく知ることに着手しました。 彼らの標的は、入手可能な遺伝情報を持つ患者のうち、AADC欠損症が確認されたあらゆる症例であった。

これらの症例は、1990 年 1 月から 2023 年 1 月までの数年間に文献に掲載された報告書の検索を通じて特定されたか、研究に関与した研究者によって提供されたもの (未発表症例) のいずれかです。

最終的に348人の患者が分析に含まれ、「そのうち121人（35％）はこれまで文献に報告されていなかった」と研究者らは書いている。

これらの患者では、合計 143 の DDC 変異と 151 の異なる遺伝子型、または DDC 遺伝子の 2 つのコピーの組み合わせが特定されました。

患者のほぼ半数 (48%) はホモ接合型の遺伝子型を持っていました。これは、患者が DDC 遺伝子の両方のコピーに同じ変異を持っていたことを意味しますが、残りの 52% は複合ヘテロ接合型の遺伝子型を持っていました。 これらの個人は、遺伝子の各コピーに異なる突然変異を持っていました。

合計 15 の遺伝子型 (10%) が全患者の約半数で見つかりました。 これは主に、台湾と中国で流行している c.714+4A>T 変異が最も一般的に観察された変異 (32.4%) であり、両方の DDC コピーにその存在が最も一般的な遺伝子型を構成していたという事実によるものです ( 21.3%）。

さらに、26 の新しい DDC 変異が同定され、そのうち 19 はミスセンス変異でした。 それらは病原性の可能性があるかどうか検査されました。

このような検証された分析では、変異の種類、タンパク質に対する予測される構造的および機能的影響、健康な人にも変異が見られるかどうかなど、多くの要因が考慮されます。 研究者はまた、進化的保存性、つまり DNA の特定のスポットが複数の動物種間でどの程度類似しているかを評価します。

これらの新しい変異のほとんど（約 85%）は病原性または病原性の可能性があると分類されましたが、残りの 4 つ（約 15%）の影響は不明でした。

全体として、全患者集団において、すべての遺伝子型の 90% に 2 つの病原性変異または病原性の可能性がある変異の組み合わせが含まれていました。 残りの遺伝子型のほとんどは、重要性が不明な少なくとも 1 つの変異で構成されていました。 1 つの遺伝子型のみに良性の変異が含まれており、それが病原性変異と結合していました (c.1040G > A)

科学者らはまた、AADC酵素に対する予測される影響に基づいて変異を分類した。

酵素への影響について分析された41のホモ接合性遺伝子型のうち約14％（全体の27％）ではAADCタンパク質が生成されず、疾患の原因となっていました。 残りのほとんどは、タンパク質の機能が不十分なバージョンにつながり、病原性または病原性の可能性があると分類されました。

研究者らは、分析した110の複合ヘテロ接合遺伝子型（全体の73％）の酵素に対する影響を予測するのはより困難であり、2つの異なる変異の影響は相互作用する可能性があると付け加えた。

それでも、チームは、各遺伝子型で酵素がどの程度深刻な影響を受けるかを予測するモデルを開発しました。 繰り返しますが、ほとんどは損害を与えるものであると推定されています。

私たちの研究は、AADC欠損患者の約35％がこれまで報告されておらず、さらに多くの患者が最終診断を受けておらず、したがって適切な治療を受けていない可能性が高いことを示しています。

研究者らは、これらの発見を文書化することで、AADC欠損症の有病率とその遺伝的基盤のより良い理解に貢献したいと強調した。

全体として、「我々の研究は、AADC欠損患者の約35％がこれまで報告されておらず、さらに多くの患者が最終診断を受けておらず、したがって適切な治療を受けていない可能性が高いことを証明している」と研究者らは書いている。

「AADC欠損症に対する新たな治療法が登場していることを考慮すると、…新たな診断の選択肢を促進し、現在の診断患者数を推定することが重要である」と研究者らは付け加えた。

研究の一部は、英国および欧州連合でAADC欠損症に対して承認された遺伝子治療であるUpstaza（eladocagene exuparvovec）を販売するPTC Therapeuticsによって資金提供された。 米国でのこの治療法の承認を求める申請は、今後数カ月以内に提出される予定だ。