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Sep 14, 2023

アミノ酸欠乏は周産期マウスの脳の発達に影響を及ぼし、小頭症や自閉症行動を引き起こす

Credito: Kateryna Kon/Libreria fotografica scientifica/Getty Images

クレジット: Kateryna Kon/サイエンス フォト ライブラリ/ゲッティ イメージズ

オーストリア科学技術研究所（ISTA）の研究者らによるマウスでの研究で、脳の発達の特定の段階で重要な役割を果たすアミノ酸のグループが特定された。 ウィーンのいくつかの大学の科学者と協力して、ガイア・ノヴァリーノ博士とISTAの彼女のチームは、神経細胞がこれらのアミノ酸を欠乏すると、出生後に重篤な影響を引き起こすことを実証した。 影響を受けた動物は小頭症（脳の大きさの減少）を発症し、それは成人期まで持続し、最終的には自閉症スペクトラム障害（ASD）で観察されるものと同様の長期的な行動変化を引き起こした。

研究者らはCell誌に自分たちの研究について「大きな中性アミノ酸レベルが周産期ニューロンの興奮性と生存を調整する」と題した論文を報告し、その中で彼らの結果は「…哺乳類のニューロンが栄養素の発現をどのように調整するかについてのモデルを提供する」と結論づけた。 「この遺伝子は、適切な脳の発達を保証するニューロン活動の調節に関連する遺伝子です。限られた重要な時間枠内でこれらのプロセスを変更すると、永続的な皮質回路の欠陥が生じます。」

脳の発達は、主に遺伝子によって指示される一連の調整されたステップで構成されます。 これらのステップでは、脳内の神経細胞の適切な位置と機能が重要です。 ニューロンが機能していない、または正しく配置されていない場合は、重篤な神経病理学的結果につながる可能性があります。

このプログラムを調整する遺伝子の変異は、多くの場合、神経発達障害に関連しています。 しかし、栄養素の欠乏や栄養失調などのストレス要因も脳の発達に影響を与える可能性がありますが、脳の発達における特定の栄養素の重要性や代謝の役割についてはほとんどわかっていません。 著者らは、「実際、脳の発達中に展開される代謝プログラムと、これに伴う特定の栄養素の依存性についてはほとんどわかっていない…特定の栄養素が脳の成熟にどのように影響するかを理解することは、特定の神経発達状態の側面を予防または修正する上で鍵となる可能性がある。」と書いている。

代謝産物は、私たちが食物を分解するときに生成または使用され、体にエネルギーを供給します。 これらの代謝産物の 1 つのセットである大型中性アミノ酸 (LNAA) が科学者の注目を集めました。 ほとんどの LNAA は必須アミノ酸であり、体が独自に合成できないため、食物から摂取する必要があります。 しかし研究チームは、「…これらのアミノ酸（AA）のレベルが脳内で時間の経過とともに変化するかどうか、そしてどのように変化するのか、そしてそれらの量の変動が神経発達の過程にどのように影響するのかは、依然としてほとんど不明である。」と述べた。

ノヴァリノ研究グループは以前、LNAAトランスポーターLAT1をコードするSLC7A5と呼ばれる遺伝子の遺伝的欠陥により、患者がLNAAを脳に導入できないことによって引き起こされる新しい形態の自閉症を特定していた。 この可能性のある関連性が、彼らのさらなる調査への関心を引き起こしました。 「私たちは脳の発達におけるアミノ酸の役割に非常に興味を持ちました」と筆頭著者で博士課程の学生であるリサ・クナウス氏は語った。

研究チームは、さまざまな発達段階にわたる大脳皮質の代謝状態を研究するためにメタボロームプロファイリングを実施し、発達の特定の段階で前脳が「LNAAへの依存度の増加」を示していることを発見した。 クナウス博士は、脳の発達全体を通して代謝産物のレベルをチェックすることによって、それらは出生後の神経発達期にとって特に重要であると思われると述べた。」

次に研究者らは、マウスのSlc7a5遺伝子を神経細胞でノックアウトしたマウスを作製し、これらの動物を健康なマウスと比較して、遺伝子の欠損が特徴的な形質の変化をもたらすかどうかを評価した。 彼らは、胎生期において、Slc7a5遺伝子ノックアウト動物では脳の形成が正常であるように見えることを発見した。 しかし、出生直後から、これらの動物の神経細胞は低レベルの LNAA の影響を受け始めました。 この期間中に、変異マウスは、健康なマウスと比較した場合、脳の外層である皮質の厚さの減少により小頭症を発症した。

次に科学者らは、個々のニューロンを標識して操作する方法を採用し、Slc7a5 ノックアウトマウスでは、皮質の上層にあるニューロンの大部分が生後最初の数日間で消失していることを発見した。 細胞は死にかけていましたが、なぜでしょうか? さらなる調査により、LNAA を欠くニューロンの活性が低下することが示されました。 「適切に発火していないニューロンは出生後間もなく排除されるとクナウス教授は述べた。「これは自然選択のようなもので、最も適した細胞だけが生き残る。」著者らはさらに次のように説明した。皮質ネットワークの洗練に不可欠な窓。 正確に言えば、皮質ニューロンのLNAAレベルを変えると、細胞自律的に、特に出生後早期に興奮性や生存確率とともに脂質代謝が変化することを発見した。」

変異マウスのニューロン死滅率と活動率は臨界期後に正常化したが、脳のサイズが小さいことは成体になるまで持続した。 動物は、運動能力の欠陥、社交性の欠陥、多動性など、いくつかの行動異常を示し始めました。 完全な表現ではありませんが、これらの行動パターンは、SLC7A5 遺伝子に変異があり、小頭症、自閉症、運動障害を示す患者の行動パターンと非常に似ています。 「全体として、我々の分析は、必須AAなどの食事から得られる要素が神経発達にとって重要であることを強調している」と研究チームは述べた。 「SLC7A5変異を持つマウスとヒトで観察された小頭症発症の同様の軌跡は、我々の代謝プロファイルはマウスの脳の変化を記述しているが、ヒトとマウスは時を経て同様の代謝プログラムを採用している可能性があることを示唆している。」

クナウス博士は、「私たちの研究は、代謝と栄養素の利用可能性の小さな変化でさえ、脳の発達と機能にどのように深刻な影響を与える可能性があるかを詳細に示している」と結論付けた。 そして研究チームがコメントしたように、「いくつかの代謝産物は神経発達状態に関連しているため、脳障害の状況における潜在的な臨界時間帯を評価するために私たちのデータは重要になる可能性があります。」

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