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Sep 14, 2023

骨粗鬆症に関して遺伝的に予測される循環血清ホモシステインレベル: 2

Rapporti scientifici Volume 13,

Scientific Reports volume 13、記事番号: 9063 (2023) この記事を引用

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

循環血清ホモシステイン (Hcy) レベルと骨粗鬆症 (OP) の間の因果関係を調査する。 独立して発表されたゲノムワイド関連研究 (GWAS) から収集された公開データセットを使用して、OP に対する Hcy の因果関係を調査するためにメンデルランダム化 (MR) 分析が行われました。 SNP は、ヨーロッパ系の 44,147 人の個人における Hcy 濃度に関する GWAS のメタ分析から選択されました。 一方、ヨーロッパ系の OP 患者の SNP は、骨粗鬆症遺伝因子コンソーシアム (GEFOS) 英国バイオバンクから抽出されました。 逆分散重み付け (IVW) アプローチのオッズ比 (OR) が主要結果として確立されました。 さらに、加重中央値 (WM) および MR-Egger 回帰が感度分析に含まれました。 IVW、MR-Egger、および WM 分析によると、前腕骨ミネラル密度および腰部骨ミネラル密度に対する Hcy の因果関係はありませんでした (すべて p > 0.05)。 IVW では、遺伝的に予測された Hcy と踵の骨密度 (H-BMD) の因果関係が 0.96 の OR で発見されました [95% 信頼区間 (CI) = 0.927 ～ 0.990、p = 0.011]。 追加の感度分析では、WM 回帰 (OR = 0.97、95% CI = 0.995 ～ 1.076、p = 0.084) および MR-Egger 回帰 (OR = 0.98、95% CI = 0.918 ～ 1.049、p = 0.609) により次のような値が得られました。方向は同等ですが、精度は劣ります。 MR-Egger 切片、ファネル プロット、および IVW はすべて、識別可能な方向性多面発現性が存在しないことを示しています。 リーブワンアウト分析により、単一の SNP は MR 分析の結果に影響を及ぼさないことが明らかになりました。 結論として、我々の MR 調査は、ヨーロッパ人集団における循環血清 Hcy レベルと H-BMD との間の因果関係の証拠を明らかにしましたが、OP とはそうではありませんでした。 ただし、より信頼性の高い結論を得るには、将来的にはサンプルサイズを大きくする必要があります。

骨粗鬆症（OP）は、骨の微細構造の変性と骨密度（BMD）の低下によって定義される世界的な健康問題であり、骨の強度が低下し、骨がもろくなる可能性があります1。

最近の研究では、年齢とOP有病率との間に正の相関があり、40～49歳の発症率は3.2%、65歳以上の発症率は32.5%であり、OPが身体的および精神的健康にかなりのリスクをもたらすことが強調されています。中高年の人々の日常生活に大きな影響を与えています2。 したがって、骨粗鬆症の進行を効果的に制御するだけでなく、早期の発見と介入が不可欠です。

メチオニンの代謝により、含硫アミノ酸であるホモシステイン (Hcy) が生成されます。 遺伝学、年齢、ビタミンB12、葉酸、ビタミンB6などの要因の影響を受け、主に心血管疾患や脳血管疾患の臨床リスク予測に使用されます。 最近の研究では、Hcy レベルの上昇と骨密度の減少が関連付けられています 3。 骨折の相対リスクは、血清 Hcy 濃度が増加すると増加します 4,5。 いくつかの研究によると、Hcy が高いと、コラーゲン線維間の架橋が阻害され、コラーゲンネットワーク構造の形成が妨げられるため、骨基質に影響を及ぼし、骨の質が低下する可能性があります6,7。 軽度から中等度の Hcy レベルの上昇は、骨髄内で細胞内活性酸素種 (ROS) を生成することにより破骨細胞の形成と機能を活性化し、その結果骨吸収が増加することが示されています。 さらに、Hcy レベルの上昇は、オステオカルシン発現の減少とオステオポンチン発現の増加に関連しており、これにより骨芽細胞の正常な機能が破壊され、その結果、骨形成が減少し、最終的には骨粗鬆症の原因となります 8,9。 多くの研究は、より高い血清 Hcy レベルが高齢者の骨粗鬆症性骨折の危険因子である可能性があると仮定しています。 しかし、これらの研究の結果は、Hcy、BMD、骨折の関係に関して相反する結果をもたらしました。 年齢と性別を調整した後、55歳以上の中年および高齢者を対象としたオランダの研究では、Hcyが骨密度と関連していないことが明らかになりました。 年齢、性別、体重、その他の変数を補正した後、Hcy の自然対数が 1 標準偏差増加すると、骨折の相対リスク (RR) は 1.4 増加し、有意な性差はありませんでした 4。 同様の結果が、996 人の女性 (75 歳以上) を対象としたスウェーデンの 7 年間の研究でも見られました。 高い Hcy レベルは骨折と有意な関連性はなく、Hcy レベルの最高四分位は他のグループよりも大腿骨頸部の BMD が低く、転子部の BMD が高く、腰椎の BMD (L2 ～ L4) も低かった10。 副甲状腺ホルモン、喫煙、最近の骨折を調整した後、高い Hcy レベルは大腿骨頸部 BMD10 の低さと相関しませんでした。

ホモシステイン血症と骨粗鬆症の診断基準が研究間でばらつきがあること、および高ホモシステイン血症患者の数が限られていることが、報告された所見が一貫していない潜在的な理由である可能性がある。 さらに、従来の観察研究は交絡バイアスに悩まされ、矛盾した結果や懸念を引き起こす可能性があります。 さらに、曝露と結果の間の時間的順序は誤解されることが多く、結果の解釈がさらに複雑になります。 これらの問題に対処するために、Katan はメンデルランダム化 (MR) 研究を提案しました 11。

MR は、操作変数（IV）を用いて曝露要因を検討し、遺伝子型と疾患の因果関係効果を利用して曝露要因が疾患に及ぼす影響をシミュレーションする手法である12。 配偶子形成中の対立遺伝子のランダムな分布を考慮すると、遺伝的変異と疾患との関連性は、従来の疫学研究と比較して交絡バイアスや逆因果関係の影響を受ける可能性が低くなります。 したがって、遺伝データを使用した因果推論には明確な利点があります13。 その結果、この方法によりHcyとOPの間の因果関係が明らかになり、OPの病因に対するさらなる洞察が得られ（図1）、骨粗鬆症の早期発見が促進され、証拠に基づいた介入が可能になると考えられました。

2 サンプルのメンデルランダム化分析を示す図。

分析に対する連鎖不平衡 (LD) の潜在的な影響を最小限に抑えるために、互いに独立した SNP を選択しました。 具体的には、Hcy に関連する SNP の LD は、10,000 kb、pop = "1000G EUR" のウィンドウ サイズ内で r2 < 0.001 に制約されました。 MR 解析の操作変数として、ヨーロッパ系の 44,147 人を含む GWAS カタログの研究においてゲノムワイドな有意性 (p < 5 × 10-8) で循環血清 Hcy レベルに関連する 18 の SNP が利用されました 14。 Hcy 関連 SNP と 8,143 人の GWAS からの F-BMD (ID: ieu-a-997)、28,498 人の GWAS からの L-BMD (ID: ieu-a-982) の間の関連性に関する対応する要約統計量)、および GEFOS コンソーシアム UK Biobank (Neale Lab) のヨーロッパ系の 142,487 人の GWAS (ID: ieu-a-GCST006288) から H-BMD を取得しました。 F-BMD、L-BMD、および H-BMD は、二重エネルギー X 線吸光光度法から得られました。 関連する倫理委員会は、これらの分析にデータを提供するすべての研究を承認しました。

MR 解析における IV の選択原則に基づいて、これらのバリアントは LD に含まれるため、5 つの SNP が除外されました (rs7422339、rs12134663、rs957140、rs12821383、および rs2851391)。 高血圧 15、血清 Vit-B1215、高尿酸 16、脂質代謝障害 17 は、Hcy-BMD の関係において重要な交絡因子である可能性があります。 PhenoScanner (www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk.) を使用して、これらの SNP と高血圧、血清葉酸、高尿酸、脂質代謝障害などの交絡因子との関連を評価しました。 Hcy と有意に関連した SNP のうち 13 個。 SNP (rs154657) は高血圧と有意に相関し、SNP (rs548987) は尿酸と有意に相関し、SNP (rs1801222) は葉酸と有意に相関し、脂質代謝と有意に相関する 2 つの SNP (rs838133 および rs2251468) は除外されました (表 S1)。 ホモシステインと強く関連する 8 つの SNP が最終手段因子として含まれました (表 1)。 曝露データセット内の影響対立遺伝子の方向を標準化するために、曝露データセットと結果データセットの間でデータの調和が実行されました。

IVW、MR-Egger、WM を含む 3 つの MR アプローチは、R バージョン 4.2.2 (www.r-project.org) の Two Sample MR パッケージを使用して実行されました。 結果は、血清 Hcy の遺伝的に予測された上昇 1-SD あたりの平均効果 (対数変換) および 95% 信頼区間 (95% CI) として報告されました。 さらに、三辺 p < 0.017 = 0.05/3 は統計的に有意でした。

コクランの Q テストは、IVW 推定から導出された操作変数間の不均一性を識別するために使用されました。 P < 0.05 は統計的に有意であるとみなされ、不均一性が発生する可能性があることを示しています。 MR-Egger 切片は、操作変数の方向性多面性を特定するために使用され、MR-Egger 回帰から生成されました。 P < 0.05 の場合、統計的に有意であるとみなされ、方向性多面発現が発生する可能性があることが示されます。 手段的要因の強さを調べるために、leave-one-out テストが使用されました。

匿名のオープンデータを使用するため、倫理的な承認は必要ありません。

IVW、MR-Egger、および WM 回帰を使用して、血清 Hcy レベルと骨粗鬆症指標 (F-BMD、L-BMD、および H-BMD) の間の因果関係が分析されました。 IVW アプローチを使用して、遺伝的に予測された Hcy と F-BMD、および L-BMD の間の因果関係を調べたところ、有意な因果関係は観察されませんでした (すべて p 値 > 0.017) (表 2)。 さらに、回帰勾配は同じ方向であることが観察されました (図 2)。 逆に、IVW 技術を利用すると、遺伝的に予測された Hcy と IVW 技術を使用した H-BMD リスクとの間に因果関係および逆相関関係が見つかりました [OR = 0.96、95% CI = 0.927 ～ 0.990、p = 0.011] (表 2)。 同様の傾向が WM 回帰推定でも見られました [OR = 0.97、95% CI = 0.995–1.076、p = 0.084]。 MR-Egger 法を使用した場合、統計的有意性は見つかりませんでした (OR = 0.98、95% CI = 0.918 ～ 1.049、p = 0.609) (図 3)。 それにもかかわらず、3 つのアプローチによって生成された推定値の方向性の一貫性は、調査結果の真実性に信頼性を与えます。 明らかに、図からわかるように。 図２および４に示されるように、各遺伝的変異は骨粗鬆症の発症に寄与する。

Hcy と骨粗鬆症のリスクとの因果関係を示す散布図。 直線の傾きは因果関係の大きさを表します。 IVW、逆分散加重。 MR、メンデルランダム化。 Hcy、ホモシステイン。 F-BMD、前腕の骨密度。 L-BMD、腰部骨塩密度。 H-BMD、かかとの骨密度。

骨粗鬆症のリスクに対する Hcy の因果関係を視覚化するためのフォレスト プロット。 IVW、逆分散加重。 MR、メンデルランダム化。 Hcy、ホモシステイン。 F-BMD、前腕の骨密度。 L-BMD、腰部骨塩密度。 H-BMD、かかとの骨密度。

骨粗鬆症リスクに対するすべての単一 SNP の因果関係を視覚化するフォレスト プロット。 (A) F-BMD リスクに対する Hcy、(B) L-BMD リスクに対する Hcy、(C) H-BMD リスクに対する Hcy。

IVWアプローチでは、Hcyと有意に関連する8つのSNP間に不均一性がないことが明らかになりました（p値> 0.017）（表S2）。 因果関係に対するファネル プロットの影響はほぼ対称的でした (図 5)。 MR-Egger 回帰では、方向性の多面発現性が示されませんでした (Hcy から F-BMD: Egger 切片 = − 0.011、SE = 0.018、p = 0570; Hcy から L-BMD: Egger 切片 = 0.017、SE = 0.120、p = 0.425; Hcy から H-BMD: Egger 切片 = − 0.002、SE = 0.002、p = 0.4449)。 リーブワンアウト分析では、単一の SNP が MR 分析結果に影響を与えないことが示されました (図 6)。

骨粗鬆症に対する Hcy の影響に関する MR 推定値の全体的な不均一性を視覚化するためのファネル プロット。 (A) F-BMD リスクに対する Hcy、(B) L-BMD リスクに対する Hcy、(C) H-BMD リスクに対する Hcy。 MR、メンデルランダム化。 Hcy、ホモシステイン。 F-BMD、前腕の骨密度。 L-BMD、腰部骨塩密度。 H-BMD、かかとの骨密度。

1 つの SNP を省略した場合の骨粗鬆症のリスクに対する Hcy の因果関係を視覚化する、Leave-one-out プロット。 MR、メンデルランダム化。 Hcy、ホモシステイン。 F-BMD、前腕の骨密度。 L-BMD、腰部骨塩密度。 H-BMD、かかとの骨密度。

この研究では、ヨーロッパ人集団における Hcy と OP の関連性を調べるためにメンデルランダム化が初めて採用されました。 その結果、血清 Hcy と H-BMD の間には因果関係があることが明らかになりましたが、Hcy と F-BMD および L-BMD の間には因果関係は存在しませんでした。

前述したように、因果推定が正確であるためには、MR モデルの 3 つの仮定が満たされる必要があります。 この研究では、Hcy に密接に関連する 13 個の高度に関連性のある独立した SNP が同定され、最初の仮定が満たされました。 さらに、以前の研究で実証されているように、脂質代謝、高血圧、尿酸、ビタミン B などの交絡変数に関連する 5 つの SNP (rs838133、rs154657、rs548987、rs1801222、および rs2251468) を除外すると、異常によって引き起こされるバイアスが軽減されました。 MR 試験における多型性は、2 番目の仮定を満たします。 さらに、この調査では MR-Egger 切片は 0 に近く (p > 0.05)、未知の変数が多面発現性を引き起こさないことを意味し、3 番目の仮定を満たしています。 したがって、使用された SNP と研究結果は信頼できるものです。

BMD は、骨粗鬆症性骨折の診断と評価にとって重要な指標です。 188人の閉経後のモロッコ人女性を研究したQuzzifら。 らは、骨粗鬆症グループの血漿Hcyが非骨粗鬆症グループよりも有意に高く、Hcyが腰椎および股関節全体のBMD18と逆相関していることを発見した。 大規模な横断研究（n = 6107）において、Hcyと大腿骨頸部のBMD（ベータ = 0.032、p = 0.010）および腰椎（ベータ = − 0.098、p = 0.021）との​​間に有意な負の相関が発見されました。 段階的回帰分析で示されるように、骨ミネラル密度は血清葉酸塩と BMI には影響を受けるが、Hcy には影響を受けないことが判明しました 19,20。 血清 Hcy と BMD との関連については依然として議論の余地がありますが、Hcy レベルの上昇により OP リスクが増加し、Hcy が OP および骨粗鬆症性骨折の危険因子であることは一般に認められています。

このMRには限界があります。 まず、この調査では Hcy と H-BMD の間の因果関係が検証されましたが、Hcy、F-BMD、および L-BMD の間の因果関係は確立されませんでした。これは主にサンプルサイズが意味のあるデータを提供するには不十分だったためです。 次に、集計された GWAS データを使用しましたが、性別と年齢に関する具体的な情報が不足していたため、サブグループ分析を行うことができませんでした。 第三に、この研究はヨーロッパのグループの遺伝情報に基づいているため、その結果がアジア人に当てはまるかどうかを確認する必要があります。 第 4 に、GWAS データがないため、この研究では H-BMD、F-BMD、および L-BMD データのみが収集されました。 より信頼できる結果を得るために、大腿骨頸部の骨密度や腰骨密度などの他の BMD 指標も将来の研究に含める必要があります。 最後に、小さい OR が得られましたが、有病率が高いため、Hcy と H-BMD の間の因果関係に焦点を当てることは正当です。

結論として、我々の MR 調査は、循環血清 Hcy レベルと H-BMD との間の因果関係の証拠を明らかにしましたが、OP とはそうではありませんでした。 この発見は、より大きなサンプルサイズを使用した研究でさらに検証される必要があります。

この研究の結果を裏付けるデータと資料は、GWAS カタログにある公開データセットから入手できます。

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リファレンスをダウンロードする

BMD GWAS データセットについては、骨粗鬆症遺伝因子コンソーシアム (GEFOS)UK バイオバンクに感謝します。 また、他の GWAS データセットについては、Women's Genome Health Study (WGHS) にも感謝します。 ゲノム位置の座標系は GRCH38/hg38 です。

この研究は、中国国家自然科学財団 (81071494) および湖北省科学技術局 (2015BCA316) の支援を受けました。 資金提供機関は、研究計画、データ収集、分析、出版決定、または原稿の準備には何の役割もありませんでした。

中国、武漢の武漢大学人民病院整形外科

ChenYu Wang & Bo Qiu

中国、武漢の武漢大学人民病院老人科

ジャン・シャン

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WY と BQ は提示されたアイデアを考案しました。 WY と XZ は理論を開発し、計算を実行しました。 ワイオミング州は分析方法を検証しました。 著者全員が結果について議論し、最終原稿に貢献しました。 著者らは、この論文の出版に関して利益相反がないことを宣言します。

ボー・チウへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Wang, C.、Zhang, X. & Qiu, B. 骨粗鬆症に関する循環血清ホモシステイン レベルを遺伝的に予測: 2 サンプルのメンデルランダム化研究。 Sci Rep 13、9063 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-35472-2

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受信日: 2022 年 11 月 25 日

受理日: 2023 年 5 月 18 日

公開日: 2023 年 6 月 4 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35472-2

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