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Sep 09, 2023

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Dipartimento di Gastroenterologia BMC

BMC Gastroenterology volume 23、記事番号: 154 (2023) この記事を引用

413 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

身体的虚弱は、肝硬変患者の罹患率および死亡率と関連しています。 現在、これらの患者に対するフレイルの承認された治療法はありません。 今回我々は、虚弱代償性肝硬変患者の虚弱に対する16週間の分枝鎖アミノ酸（BCAA）補給の有効性を評価した。

食事と運動のカウンセリングからなる4週間の導入期間の後、肝虚弱指数（LFI）≧4.5で定義される虚弱を伴う代償性肝硬変患者が、BCAA群または対照群に無作為に（1：1）割り当てられた。 BCAAグループには、16週間にわたって1日2回BCAAサプリメント（210kcal、タンパク質13.5g、BCAA2.03g）が摂取されました。 主な転帰は虚弱性の回復でした。 副次的結果は、生化学、生体電気インピーダンス分析によって評価された体組成、および生活の質（QoL）の変化でした。

54人の患者が前向きに登録された（年齢65.5±9.9歳、女性51.9％、Child-Pugh A/B 68.5％/31.5％、MELD 10.3±3.1）。 ベースラインの特徴は両グループ間で同様でした。 16週目では、BCAAグループはLFI (-0.36 ± 0.3 vs. -0.15 ± 0.28、P = 0.01)、BMI (+ 0.51 ± 1.19 vs. -0.49 ± 1.89 kg/m2、P = 0.03)で有意な改善が見られました。および血清アルブミン (+ 0.26 ± 0.27 対 +0.06 ± 0.3 g/dl、P = 0.01)。 16週目でのフレイル回復の割合はBCAA群で有意に高かった(36% vs. 0%、P < 0.001)。 ベースラインと比較して、BCAA グループでは骨格筋指数が大幅に増加しました (7.5 ± 1.6 ～ 7.8 ± 1.5 kg/m2、P = 0.03)。 QoLに関しては、SF-36アンケートの身体要素スコアの4つの領域すべてにおいてBCAAグループのみが有意な改善を示した。

16週間のBCAA補給により、虚弱代償性肝硬変患者の虚弱性が改善されました。 さらに、この介入により、これらの患者の筋肉量と身体的領域の QoL が改善されました。

この研究はタイ臨床試験レジストリ (TCTR20210928001; https://www.thaiclinicaltrials.org/#) に登録されました。

査読レポート

フレイルは、生理的予備力の低下と健康ストレス要因に対する脆弱性の増加を特徴とする複雑な症候群です。 肝硬変患者のフレイルは、身体機能の低下、身体パフォーマンスの低下、障害として一般的に報告されています[1、2]。 肝硬変患者における虚弱の有病率は 18 ～ 43% であると報告されています [3、4]。 臨床的影響に関しては、非代償性肝硬変患者では虚弱性が臨床転帰の悪化と関連していることが示されています。 たとえば、待機リストの死亡率、入院、さらなる補償不全など[5、6、7]。 代償性肝硬変では、フレイルが新たな代償不全の発症や予定外の入院と大きく関連していることが以前の研究で実証されている[8]。 さらに、虚弱は、転倒、うつ病、障害、生活の質 (QoL) の低下の発症と関連しています [3、8、9]。 特に、フレイルスコアの経時的な改善は、より良い臨床転帰と関連していることが示されている[10]。 したがって、肝硬変における虚弱回復をターゲットとした治療介入が緊急に必要とされている。

ロイシン、イソロイシン、バリンなどの分岐鎖アミノ酸 (BCAA) は、アンモニアの解毒とタンパク質合成に関与します。 肝硬変患者では、BCAA は骨格筋の優先的なエネルギー源としても機能します [11]。 肝硬変で一般的に見られる血漿 BCAA の減少は、いくつかの要因によって引き起こされます。 たとえば、高アンモニア血症、慢性炎症、ホルモンの変化、飢餓などです。 実際、血清フィッシャー比（BCAA対芳香族アミノ酸の比）が低いと、肝硬変患者の予後不良と関連することが示されている[12]。 現在までのところ、肝硬変関連合併症におけるBCAAの役割を評価した臨床試験で矛盾する結果が得られたことを考慮すると、現在のガイドラインはすべての肝硬変患者に対するBCAAの定期的な補給を支持していません[1、13]。 しかし、いくつかの研究では、肝硬変患者におけるBCAAの経口摂取により臨床事象が減少し、QoLが改善されたことが実証されています[14]。

これまでのところ、肝硬変患者の筋肉改善におけるBCAA補給の役割は十分に解明されていません。 肝硬変における虚弱および/またはサルコペニアに対する経口BCAA補給の役割を評価したこれまでの研究は限られており、一貫性のない結果が示されている[15、16、17]。 したがって、我々は、代償性肝硬変患者のフレイル復帰に対する16週間の経口BCAA補給の役割を評価するために、この非盲検ランダム化比較試験を実施した。

本研究は、2021年7月から2022年6月までタイのタマサート大学病院で実施された医師主導の単一施設並行非盲検ランダム化対照試験であった。この研究はタマサート大学の治験審査委員会によって承認され、遡及的に実施された。タイ臨床試験登録番号 TCTR20210928001 で登録されています (最初の投稿日: 2021 年 9 月 28 日)。 研究プロトコールは、1975 年のヘルシンキ宣言の倫理ガイドラインに準拠しています。

虚弱安定型チャイルドピュー A 型または B 型肝硬変と診断された 18 歳から 75 歳の患者はすべて、この研究に参加する資格がありました。 肝硬変の診断は、臨床データ、生化学データ、X線写真データ、または利用可能な場合は組織学データの組み合わせに基づいて行われました。 虚弱は肝虚弱指数 (LFI) ≥ 4.5 に基づいて診断されました。 除外基準は次のとおりであった：肝代償不全の現在または最近（過去6か月以内）の臨床徴候または症状（グレード2または3の腹水、門脈圧亢進症（PHT）関連の胃腸（GI）出血、肝性脳症（HE）、または急性腎障害（AKI））、過去6か月以内の入院歴、肝細胞癌（HCC）またはその他の悪性腫瘍の存在、1年以内にBCAA補給を受けた、重度の慢性心臓または肺疾患、慢性血液透析、妊娠、活性アルコール摂取量、コントロール不良の糖尿病（ヘモグロビンA1C > 7%）、指示に従えない、またはアンケートに答えることができない患者、包含期間中に最近関節痛、めまい、めまい、または機能障害を経験した患者、および本研究への参加の拒否。

虚弱性は、次の 3 つのパフォーマンスベースのテストで構成される LFI によって評価されました。 (1) 握力: 握力計 (CAMRY デジタル握力計 EH101) を使用して被験者の利き手で測定された 3 回の試行の平均。 (2) 椅子立ちの時間計測: 被験者の腕を胸の前で組んで椅子に立つことを 5 回行うのにかかる秒数として測定されます。 (3) バランステスト: 被験者が 3 つの姿勢 (足を横に置く、セミタンデム、タンデム) でそれぞれ最大 10 秒間バランスをとることができる秒数として測定されます [5]。 これら 3 つの個別のテストで、LFI は次の方程式 (計算機は http://liverfrailtyindex.ucsf.edu で入手可能) を使用して計算されました: (− 0.330 × 性別調整された握力) + (− 2.529 × 1 台あたりの椅子スタンドの数)虚弱の分類は、以前に確立されたカットオフを使用して決定され、ロバストは LFI < 3.2、プレフレイルは 3.2 ～ 4.4 の LFI、フレイルは LFI ≥ 4.5 として定義されました。

参加に同意した患者の人口統計データ、肝硬変の病因、基礎疾患、全血球数、血中尿素窒素（BUN）、クレアチニン、肝機能検査などの標準検査パラメータが記録された。 Child-Pugh スコア、MELD、および MELD-Na スコアを計算して、肝硬変の重症度を評価しました。 体組成は、体重、筋肉量、および除脂肪量を測定する生体電気インピーダンス分析 (BIA) (HBF-514c、オムロン、日本) によって決定されました。 骨格筋指数 (SMI) は、四肢すべての筋肉量を身長の二乗で割ったものとして測定されました。

ベースライン評価の後、対象となるすべての患者は、食事と運動のカウンセリングからなる 4 週間の導入期間を受けました。 訓練を受けた栄養士が、目標カロリー摂取量 25 ～ 30 kcal/日、タンパク質摂取量 1 ～ 1.2 g/kg/日を考慮して、各患者に栄養指導を行いました。 運動カウンセリングに関しては、週 150 分の目標を達成するために、1 日あたり約 30 ～ 45 分の自宅での運動をすべての患者に推奨しました。 慣らし期間の 2 週間目に、すべての患者が食事と運動のアドバイスを遵守していることを確認するために電話でフォローアップされました。

慣らし期間の後、患者は 1:1 の比率で BCAA または対照群にランダムに割り当てられました。 ランダム化配列はコンピューターによって4つずつ生成され、Child-Pugh AまたはBに階層化されました。BCAA群では、患者は16週間のBCAAサプリメント（アミノラバン経口、タイの大塚製薬株式会社）を1日2回受けました。 アモイノラバンオーラルはオレンジフレーバーの粉末で、患者には5さじを180mlの水に溶かし、午前中と午後7時から9時の間に飲むよう勧められた。 1食分（50g、210kcal）にはタンパク質13.5g（BCAA：ロイシン2.03g、イソロイシン1.76g、バリン1.635g）、炭水化物32.4g、脂肪3.5gが含まれています。 コンプライアンスを正確に評価するために、空の容器を保管し、訪問のたびに返却しました。90% 以上の遵守が適格性を継続するのに十分であるとみなされました。 対照群には、研究期間中はBCAAや栄養補助食品を摂取しないようアドバイスされました。 すべての患者は、肝硬変の病因特異的および合併症に対して標準的な治療を受け続けた。 患者が研究プロトコールを遵守していることを確認するために、研究者は2週間ごとに電話訪問を行った。 すべての患者は、8 週目と 16 週目に外来診療所で追跡調査されました。LFI と体組成を含む臨床データと生化学データが各来院時に収集されました。 研究期間を通じて、考えられるバイアスを減らすために、治療群を知らない研究担当者によってLFIが評価されました。 さらに、参加者は、研究者が提供する紙の記録に栄養摂取のタイミングと量を記録するよう求められました。

本研究の主な結果は、16週目のBCAA群と対照群の間で、LFI < 4.5によって定義される虚弱復帰患者の割合を比較することであった。副次的結果には、LFI、体組成、検査パラメータの変化が含まれた。 QoL は、タイ版 SF-36 アンケートによってベースライン時と 16 週目に評価されました。 SF-36 のこの翻訳版は以前に検証されています [18]。 SF-36 アンケートは 36 の多肢選択式の質問で構成され、身体的健康の分野 (身体機能、役割の制限 - 身体、体の痛み、一般的な健康) の 4 つの領域と、精神的健康の領域 (役割の制限) の 4 つの領域に分かれています。 -感情、活力、精神的健康、社会的機能)。 健康関連の生活の質 (HRQoL) の 2 つの包括的な指標、身体的要素スコアと精神的要素スコアが計算されました。 可能なスコアの範囲は 0 ～ 100 で、スコアが低いほど健康状態が悪いことを示します。

肝硬変における虚弱に対するBCAAの役割を具体的に評価したこれまでの研究は存在しなかったため、サンプルサイズはサルコペニアを伴う肝硬変患者におけるBCAAの利点に基づいて計算された[15、17]。 私たちは、BCAA の補給により虚弱を 40% 改善できるのではないかという仮説を立てました。 両側検定を使用すると、P 値 < 0.05、アルファ誤差 5%、ベータ誤差 10% については、各グループに 24 人の患者が必要でした。 脱落率が 10% であると仮定すると、研究規模は各グループ 27 人の患者となるはずです。

結果は、平均±標準偏差 (SD) または範囲付き中央値として表されました。 グループ内およびグループ間の比較は、対応のあるスチューデント t 検定と対応のないスチューデントの t 検定をそれぞれ使用して実行されました。 カテゴリデータについては、カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定が適用されました。 サンプルサイズが小さいため、2 つのグループ間の臨床パラメーターと検査パラメーターの絶対変化 (デルタ) は、ノンパラメトリック マン-ホイットニー U 検定によって比較されました。 さらに、反復測定 ANOVA 分析を使用して、結果を従属変数として、時間、研究グループ、および時間ごとの交互作用を独立変数として使用し、経過期間にわたる介入の効果を比較しました。 P < 0.05 の値を統計的に有意であるとみなしました。 すべてのデータは、STATA バージョン 13.0 (Stata Corp、テキサス、米国) を使用して分析されました。

2021年1月から2022年3月までに、チャイルド・ピューA型またはB型肝硬変の外来患者計232人が研究に参加するかどうか評価されたが、このうち125人の患者はフレイルに関するLFI基準を満たしていなかったため除外された。 追加の 38 人の患者は、図 1 (コンソート図) に概説されている他の理由により除外されました。 したがって、65 人の患者が導入期間に参加し、その後 11 人の患者が除外されました (7 人は追跡調査できなくなり、4 人は研究へのさらなる参加を拒否されました)。 最後に、合計 54 人の患者が BCAA グループ (n = 27) または対照グループ (n = 27) にランダムに割り当てられました。 参加者のベースライン特性を表 1 に示します。平均年齢は 65.5 ± 9.9 歳で、28 人の患者 (51.9%) が女性でした。 肝硬変の主な病因は、慢性B型肝炎ウイルス感染（38.9％）、アルコール依存症（25.9％）、慢性C型肝炎ウイルス感染（14.8％）でした。 アルコール性肝硬変患者は全員、6か月以上禁酒していた。 ウイルス関連肝硬変では、研究対象となった時点で全患者のウイルス量検査が陰性または安定であった。 したがって、研究期間全体を通じて、抗ウイルス薬の変更または開始を必要とするものはありませんでした。 肝硬変の重症度に関しては、37 人の患者（68.5%）が Child-Pugh A で、17 人の患者（31.5%）が Child-Pugh B でした。平均 MELD スコアと MELD-Na スコアは、それぞれ 10.3 ± 3.1 と 12.6 ± 4.1 でした。 17 人の患者 (31.5%) には肝代償不全の既往歴がありました (PHT 関連の消化管出血が 13 人、腹水が 3 人、HE が 1 人)。 以前の代償不全事象から研究登録までの平均期間は 15.1 ± 3.1 か月でした。

研究に参加し、分析に含まれた患者のフローチャート (コンソート図)

表 1 に示すように、登録時には 2 つのグループ間に臨床パラメータと検査パラメータに有意な差はありませんでした。 平均 LFI は、BCAA 群と対照群でそれぞれ 5.0 ± 0.4 と 5.2 ± 0.5 でした。 追跡調査中に、各グループで 2 人の患者が脱落しました。 BCAA群では、ランダム化後32日目に1人の患者が出血性脳卒中により死亡し、1人の患者は60日後に追跡不能となった。 対照群では、1 人の患者が敗血症を伴う尿路感染症により 31 日目に死亡し、1 人の患者は無作為化後 92 日目に追跡不能となった。 最終的に、合計 50 人の患者が 16 週間の研究プロトコールを完了しました。

表 2 は、各グループにおけるベースラインから 8 週目および 16 週目までの臨床パラメータおよび検査パラメータの変化を示しています。 示されているように、BCAA グループでは 16 週目に BMI と血清アルブミンが有意に増加しました (24.9 ± 4.7 ～ 25.5 ± 4.9 kg/m2、P = 0.004、および 3.5 ± 0.6 ～ 3.8 ± 0.6 g/dl、P <それぞれ0.001）。 一方、対照群では BMI と血清アルブミンの両方に大きな変化はありませんでした。 肝硬変の重症度に関しては、どちらのグループでも、ベースラインと 16 週目の間で Child-Pugh、MELD、および MELD-Na スコアに有意な変化はありませんでした。 虚弱評価に関しては、両群とも 16 週目に LFI に有意な改善が見られました (BCAA、5.0 ± 0.4 ～ 4.7 ± 0.4、P < 0.001; 対照、5.2 ± 0.5 ～ 5.0 ± 0.5、P = 0.01)。 ただし、BCAA グループのみが 3 つのフレイルテストすべてで大幅な改善を示しました。 一方、対照群では、握力テストのみで有意な改善が見られました。 さらに、BCAA グループでは 16 週目に SMI が大幅に増加しました (7.5 ± 1.6 ～ 7.8 ± 1.5 kg/m2、P = 0.03)。 一方、対照グループの SMI は変化せず、両方のグループの除脂肪量に大きな変化はありませんでした。

2 つのグループ間のベースラインおよび 16 週目での臨床パラメータおよび検査パラメータの変化 (デルタ、Δ) の比較を表 3 に示します。対照グループと比較して、BCAA にランダム化されたグループでは、血清アルブミン (Δ アルブミン、Δ アルブミン、Δ) が有意に増加しました。 + 0.26 ± 0.27 対 +0.06 ± 0.3 g/dl、P = 0.02)。 ただし、2 つのグループ間で Child-Pugh、MELD、および MELD-Na スコアの変化に有意な差はありませんでした。 フレイル評価に関しては、BCAA グループでは対照グループと比較して LFI が有意に減少しました (Δ LFI、-0.36 ± 0.3 対 -0.15 ± 0.28、P = 0.01)。 それぞれの虚弱性評価を個別に考慮すると、BCAA グループは椅子立ちテスト (Δ CST、-9.28 ± 11.05 対 -2 ± 4.04 秒、P < 0.01) およびバランス テスト (Δ BT、3.52 ± 3.18 対1.32 ± 3.49 秒、P = 0.02)。 ただし、両グループ間で手の握力の変化に有意な差はありませんでした。

各結果を従属変数、時間、研究グループ、およびグループごとの相互作用を独立変数として使用した反復測定 ANOVA 分析により、BCAA グループでは LFI (P = 0.03) および血清アルブミン (P = 0.03) が有意に増加しました。 0.04)、SMI ではありません (P = 0.53)。 図 2 は、16 週間の追跡期間にわたるこれら 3 つのパラメーターの変化を示しています。

2 つのグループ間の 16 週間の追跡期間にわたる肝虚弱指数 (図 2A)、血清アルブミン (図 2B)、および骨格筋指数 (図 2C) の変化の比較

8週目では、対照群よりもBCAA群の方がフレイル回復の割合が高くなる傾向がありました(15.4% vs 0%、P = 0.06)。 16週目では、フレイル回復の割合はBCAAグループで有意に高かった(36% vs. 0%、P < 0.001)。 サブグループ分析は、Child-Pugh A 型肝硬変と B 型肝硬変で別々に行われました。 16週目でのフレイル回復の割合は、Child-Pugh A患者とB患者の両方においてBCAA群で有意に高かった(Child A、27.8% vs. 0%、P = 0.02、Child B、57.1% vs. 0%、 P = 0.049)。

16週目で、BCAAグループは身体要素スコアの4つの領域すべて（身体機能、身体的役割、身体の痛み、および一般的な健康状態）で大幅な改善を示しました（表4）。 注目すべきことに、BCAA グループでは身体的コンポーネントのスコアが 16 週目に有意に増加しました (ベースラインの 44.1 ± 8.0 から 16 週目の 49.1 ± 6.9、p < 0.001)。 一方、対照群では、身体的コンポーネントのスコアとその 4 つのサブスコアすべてに大きな変化はありませんでした。 どちらのグループでも、精神的要素のスコアとその 4 つのサブスコアに大きな変化はありませんでした。

研究中に重大な有害事象を経験した患者はいなかった。 1人の患者は、研究の9週目にPHTに関連しない上部胃腸出血のため、入院中に1週間BCAAを一時的に中止しました。 残りの参加者は治験薬の遵守率が90%を超えたと報告した。 研究中に肝代償不全の新たなエピソードが記録された例はありませんでした。

この非盲検ランダム化対照試験の主な結果は、16週間のBCAA補給が虚弱なチャイルド・ピューA型およびB型肝硬変患者におけるLFIの改善と関連しているということでした。 注目すべきことに、BCAA治療ではフレイル回復率が36%であったのに対し、対照群では0%でした。 さらに、BCAAの投与により、これらの患者の筋肉量も増加し、QoLの身体的要素が改善されました。

フレイルは、生理学的予備力の低下と健康ストレス要因に対する脆弱性の増加という明確な生物学的症候群であり、現在、肝硬変患者の予後不良因子として知られています[4、5、6、7、19]。 これは、肝移植の候補に挙げられた肝硬変患者における代償不全事象および死亡と関連していることが示されている[20]。 さらに、虚弱性は、代償性肝硬変患者における計画外の入院や肝代償不全のリスク増加と関連しています[8]。 QoLの観点から見ると、虚弱の存在はSF-36アンケートの身体的要素と精神的要素の両方のスコアを有意に低下させた。 注目すべきことに、代償性肝硬変および非代償性肝硬変患者を対象とした最近の多施設研究では、フレイルが軽度からより進行した段階への臨床肝硬変段階の進行または死亡の独立した予測因子であることが示されている[19]。 したがって、肝硬変患者の虚弱性を回復することを目的とした治療的介入が必要である。

本研究では、BCAA強化溶液による16週間の経腸栄養サポートにより、虚弱代償性肝硬変患者の虚弱が改善されました。 私たちの知る限り、この研究は、肝硬変患者の虚弱性を矯正するための標準治療へのBCAAの追加を具体的に評価した最初の研究です。 16週間にわたる1日2回のBCAA補給により、対照群と比較してLFIが有意に減少することを実証できました（-0.36 vs. -0.15、P < 0.001）。 注目すべきことに、BCAAグループの患者の約3分の1は試験終了時にフレイルが解消したが、対照グループではゼロであった。 これまでのところ、筋量、質、筋力が低下した状態であるフレイルとサルコペニアが、肝硬変患者における重要な問題として記録されている[2、21、22]。 サルコペニアの病因は、主に筋肉の分解と形成の間の不均衡によって引き起こされます。 肝硬変における筋肉量と筋力の低下には、多くのメカニズムが関連していると考えられています。 たとえば、炎症誘発性サイトカインの増加を引き起こす慢性炎症、栄養素摂取障害と吸収不良、慢性肝疾患に関連するホルモン変化などです[21、23]。 さらに、肝硬変は代謝亢進状態であると考えられており、脂肪酸酸化と糖新生の増加に関連し、血漿BCAAレベルが低下します。 骨格筋では、BCAA はタンパク質合成の前駆体であり、優先的なエネルギー源として機能するため、血漿 BCAA レベルが低いと筋肉の分解と筋力の低下を引き起こす可能性があります。 病態生理学的な観点から見ると、身体的虚弱と筋力の低下には強い関連性があり、例えば、筋力を測定する方法として「握力」や「椅子立ちの時間制限」などが挙げられます。 したがって、経口BCAAのフレイル改善効果は、慢性肝疾患に伴う筋力低下の是正によるものであると考えられます。

本研究では、追跡終了時のLFIの改善がBCAA群だけでなく対照群でも観察された。 私たちは、対照群におけるLFIの改善は、慣らし運転期間中に提供された食事と運動のアドバイスに起因する可能性があると提案しました。 サルコペニアを伴う肝硬変患者における12週間のBCAA補給の役割を評価した最近のプラセボ対照試験では、追跡終了時にBCAA群と対照群の両方でLFIが有意に減少したことが実証された[15]。 この発見は私たちの研究結果と一致していましたが、前述の研究における 2 つのグループ間の LFI の変化の差は統計的に有意ではありませんでした。 この研究と私たちの研究との食い違いは、Hernández-Conde らによる研究が次のことを行っているという事実によって説明できます。 虚弱患者の割合は比較的低かった (37.5%)。 筋肉量の変化に関しては、16週目のデルタSMIはBCAAグループの方が高かった。 ただし、統計的な有意性は見つかりませんでした。 この発見は、この違いを検出するにはサンプルサイズが不十分であることが原因である可能性があります。 それにもかかわらず、ベースライン値と比較して、BCAA グループでは追跡調査終了時に SMI が大幅に増加しました。 肝硬変患者の筋肉量の増加におけるBCAA補給の利点は、以前の研究で実証されています[16、24、25]。 したがって、最近発表された研究では、サルコペニアを伴う肝硬変患者にBCAAを6か月間追加した後の筋肉量の改善は実証できませんでした。 これらの相反する結果は、経口 BCAA 製品の調製における違いに起因する可能性があります。 Mohta らの研究では、BCAA の形態は主に BCAA のみを含む経口顆粒でしたが、私たちの研究などでは経腸栄養剤の BCAA 製剤が使用されました。 経腸 BCAA フォーミュラは、タンパク質、脂肪、炭水化物を含む BCAA が豊富な完全要素食で、1 食分あたり約 200 kcal になります。 この発見は、肝硬変は代謝亢進状態であり、ほとんどの患者は栄養不足状態にあるという考えを裏付けています。 したがって、肝硬変に対する栄養介入では、患者が適切なエネルギーとタンパク質の摂取量を達成できるように奨励することに重点を置く必要があります。 さらに、肝硬変における骨格筋に対するBCAAの利点は、運動を追加することで増強されることがいくつかの研究で実証されています[26、27]。 最近のパイロット研究では、肝硬変患者の6分間歩行テストでテストされたように、12週間の運動介入により有酸素運動能力を向上させることができたことが示されている[28]。 私たちの研究では、すべての患者が週 150 分の目標を達成するために、2 週間ごとに電話での運動カウンセリングを受けました。 総合すると、この情報は、肝硬変患者の標準治療に運動介入を追加することが特に重要であることを裏付けています。

私たちの研究のもう1つの関連する発見は、BCAAの補給が虚弱性と骨格筋量に対する利点とは別に、QoLの改善にもつながったということです。 いくつかの研究では、肝硬変患者では QoL が著しく損なわれており、QoL の低下は計画外の入院や短期死亡のリスク増加と関連していることが実証されている [29、30]。 さらに、最近の前向き研究では、肝硬変の重症度とは関係なく、虚弱は QoL の低下と関連していることが示されています [8]。 本研究では、BCAA グループは SF-36 アンケートの身体的要素スコアとその 4 つのサブスコアにおいて大幅な改善を示しました。 この好ましい効果は、BCAA 補給後の筋肉量と筋力の増加に関連している可能性があります。 したがって、以前の研究では、肝硬変患者のQoLに対する12週間のBCAA顆粒補給の利点を示すことができませんでした[31]。 この発見は、肝硬変患者におけるBCAAの利点がその組成と処方に部分的に依存するという考えを再び裏付けています。

本研究では、BCAA グループでは 16 週目に血清アルブミンが大幅に改善されましたが、Child-Pugh、MELD、および MELD-Na スコアには大きな変化はありませんでした。 肝硬変の病期分類に対する BCAA の効果が存在しないことは、いくつかの理由によって説明される可能性があります。 まず、私たちの研究では治療期間が比較的短かった（16週間）。 一方、BCAA治療後の肝硬変患者におけるChild-PughスコアまたはMELDスコアの改善を示した以前の研究では、少なくとも6か月の追跡期間があった[14、32]。 第二に、私たちの患者の大部分は、肝代償不全の病歴のないチャイルド・ピューA型肝硬変でした。 代償性肝硬変の自然史によれば、軽度の肝障害のある患者の肝硬変重症度スコアを改善する介入の臨床試験には、より大きなサンプルサイズが必要となります。

我々は、本研究ではいくつかの限界があることを認めた。 まず、この研究は単一施設の非盲検研究でした。 ただし、この研究の結果の大部分は客観的なものであり、LFI は治療グループを知らない研究者によって評価されました。 これらにより、非盲検試験で発生する可能性のあるバイアスを軽減できる可能性があります。 第二に、現在肝硬変における筋肉量評価の標準方法となっているコンピューター断層撮影（CT）スキャンによる筋肉量の変化を評価しませんでした。 したがって、以前の研究では、BIAによって評価された低いSMIが肝硬変患者の罹患率および死亡率と関連していることが示されている[33]。 さらに、以前の研究では、特に腹水のない患者において、BIA と CT スキャンによって得られた SMI の間に適度な相関関係があることが実証されています [34、35]。 私たちの患者には少なくとも6か月間肝代償不全がなかったことを考えると、この研究で実証されたBCAAの筋肉量に対する好ましい効果は臨床的に意味があると考えられます。 第三に、この研究の対象者は代償性肝硬変であったためです。 したがって、私たちの発見は非代償期の患者には適用されない可能性があります。 非代償性肝硬変におけるBCAAの役割を評価するさらなる研究、特にBCAAと他の深夜の栄養補給との比較は、特に興味深いものとなるでしょう。 最後に、この研究で使用された栄養処方には、タンパク質源の一部として炭水化物、脂肪、BCAA からのカロリーが含まれているため、介入のプラスの効果が BCAA 補給によるものなのか、栄養改善によるものなのかを判断することは困難です。 この問題は将来の研究で明らかにされる価値があります。

これらの限界にもかかわらず、私たちの研究は肝硬変の管理について新たな洞察を提供します。 標準治療に 16 週間 BCAA を追加すると、虚弱代償性肝硬変患者の身体的虚弱を改善することができました。 さらに、この介入により、これらの患者の筋肉量と QoL の身体的要素スコアも増加しました。 BCAA補給の最適な用量と期間を決定するには、より大規模な患者コホートを対象とした今後の研究が必要である。

現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

末期肝疾患のモデル

生活の質

分岐鎖アミノ酸

肝臓虚弱指数

門脈圧亢進症

胃腸

肝性脳症

急性腎障害

肝細胞癌

血中尿素窒素

生体電気インピーダンス解析

骨格筋指数

健康関連の生活の質

標準偏差

ボディ・マス・インデックス

B型肝炎ウイルス

C型肝炎ウイルス

ヘモグロビン

白血球

アスパラギン酸トランスアミナーゼ

アラニントランスアミナーゼ

アルカリホスファターゼ

活性化部分トロンボプラスチン時間

プロトロンビン時間

手の握力

椅子スタンドテスト

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この研究は、タイ科学研究イノベーション基礎基金、タマサート大学のブアルアン ASEAN 議長教授、およびタイのタマサート大学消化器疾患センター オブ エクセレンスの支援も受けました。

この研究は、タイの大塚製薬株式会社およびタイ消化器協会の一部の支援を受けました。

チュラポーン国際医科大学、タマサート大学、パトゥムターニー、タイ

シス・シラモルピワット

タイ、パトゥムターニー、タマサート大学医学部内科消化器科

シス・シラモルピワット、ニサコーン・リムタネットクル、ブブファ・ポルンティサーン、ラタコーン・ヴィライチョーネ、スーントーン・チョンプラセルツク、パトムマタート・バントゥムコモール、ポンジャラート・ヌナナン、ナヴァパン・イッサリヤクカルン

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(I) コンセプトとデザイン: SS; (II) 管理サポート: SS; (III) 研究材料または患者の提供: すべての著者。 (IV) データの収集、データ分析、原稿執筆: NL と SS。 (V) 原稿の最終承認: すべての著者。

シス・シラモルピワットへの通信。

この研究は 1964 年のヘルシンキ宣言に従って実施され、タマサート大学の治験審査委員会によって承認されました。 すべての参加者は、この研究に参加する前に書面によるインフォームドコンセントを提出しました。

適用できない。

著者らは、競合する利益を持たないことを宣言します。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Siramolpiwat、S.、Limthanetkul、N.、Pornthisarn、B. 他。 分岐鎖アミノ酸の補給は、虚弱代償性肝硬変患者における肝虚弱指数を改善する：ランダム化比較試験。 BMC Gastroenterol 23、154 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s12876-023-02789-1

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受信日: 2023 年 1 月 21 日

受理日: 2023 年 4 月 26 日

公開日: 2023 年 5 月 15 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-023-02789-1

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