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Jul 07, 2023

分析により、小分子薬におけるニトロソアミンの蔓延が報告される

Pubblicato: 5 giugno 2023 | Catherine Eckford (European Medicine Review) | Catherine Eckford N.

投稿日: 2023 年 6 月 5 日 | Catherine Eckford (欧州医薬品レビュー) | キャサリン・エックフォードコメントはまだありません

小分子薬に関する論文のデータは、医薬品中のニトロソアミンが当初の予想よりも蔓延している可能性が高いことを示しています。

12,000 を超える小分子薬剤と薬剤不純物のインシリコ分析に基づいて、最近の論文では、医薬品中のニトロソアミンの存在が当初の予想よりも蔓延している可能性が高いと報告しました。

合計すると、分析された医薬品有効成分 (API) の 40.4 パーセントと API 不純物の 29.6 パーセントが潜在的なニトロソアミン前駆体であることが判明しました。 Global Substance Registration System (GSRS) データベースにリストされている API の 41.4 パーセントと API 不純物の 30.2 パーセントが潜在的なニトロソアミン前駆体であることが観察されました。

記事: NDMA: 医薬品開発業界のリコールの引き金…

2018年のバルサルタンバッチ中のN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）を皮切りに、市販薬中の小分子ニトロソアミン不純物が最近発見され、重大な規制対応につながったと論文は指摘している。 規制措置には、医薬品のリコールや、ニトロソアミン不純物の潜在的な存在についてすべての合成および製剤ルートの再評価を要求する規制上のガイダンスが含まれています。

ニトロソアミンの生成経路は広範囲にわたる可能性があるため、多くの API および不純物は、API の合成プロセスの後期段階、医薬品開発中の製品製造時、または最終製品および包装時のいずれかで、それ自体がニトロソ化される傾向があります。製品。

最近のいくつかの医薬品リコールは、ニトロソバレニクリン、ニトロソプロプラノロール、ニトロソオルフェナドリン、ニトロソキナプリルなどの API 由来複合ニトロソアミン (ニトロソアミン原薬関連不純物 (NDSRI) とも呼ばれます) による汚染が原因で実施されました。

ニトロソアミン: 今どこ?

ワークフローを通じて特定されたほとんどの構造は、複雑な API 関連ニトロソアミン (NDSRI) を形成する可能性があると著者らは述べています。 しかし、よく知られた小型で強力なニトロソアミン NDMA、NDEA などを放出する可能性のある構造も確認されました。

Schlingemann らによると、前駆体としての 3 級アミンを除外し、より反応性の高い 2 級アミン部分を含む構造だけを考慮しても、これは依然としてそれぞれ 14.7 パーセントと 12.8 パーセントです。

第二級または第三級アミン部分を含む一般的な構造モチーフが、ベータ遮断薬やACE阻害薬などの必須薬物クラス全体を危険にさらしていると論文は強調している。

同様に、三級アミンを特徴とする構造よりも三級ニトロソアミンからのニトロソアミンの方が多く存在します。 これは、3 つの残基のうちどれが除去されるかに応じて、任意の 3 級アミンから最大 3 つの異なるニトロソアミンが形成される可能性があるためです。

第二級アミンを特徴とする構造よりも、第二級ニトロソアミンからのニトロソアミンの可能性がより多くあります。 これは、これらの構造の一部が複数の第二級アミン官能基を持ち、1 つまたは複数の位置でニトロソ化されている可能性があるためです。

Ph.Eur. N-ニトロソアミンに関する段落を追加した後、改訂された一般モノグラフを採用

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インシリコのワークフローでは、仮説上の潜在的な不純物のみが特定されたと著者らは書いている。 それらが実際に特定の API または医薬品で形成されるかどうかは、pH、ニトロソ化剤の利用可能性、温度、配合および粒子サイズなどによって定義される適切な反応条件に依存します。 これらすべての要因の相互作用は複雑すぎて、患者の 1 日の最大用量に相当する部分で保存期限の終わりまでにナノグラム量のニトロソアミンが形成されるかどうかを予測できません。

関係する医薬品の定量化を可能にする分析標準は、現在、すべての潜在的な NDSRI の 5% 未満についてのみ利用可能である、と著者らは述べています。 同様に、現在、現実的な PDE または AI ベースの含有量制限の推定を可能にする、利用可能な in vivo 変異原性または発がん性データはほとんどありません。

NDSRI の場合、私たちが特定したほとんどの場合のように、ニトロソアミン前駆体が API 分子そのものである場合、ニトロソアミンの生成を回避する唯一の実行可能な改善策は、低亜硝酸塩賦形剤による再製剤化および/またはスカベンジャーまたはαなどの抗酸化剤の添加となるでしょう。 -トコフェロール。

必要な開発活動と、現在の規制枠組みの下でこの変更を世界的な供給ネットワークに展開する複雑さを考慮すると、リードタイムは2年から5年になるだろうと著者らは述べた。

シュリンゲマンら。 医薬品不足のリスクを回避するには、「十分に確立されたICH M7原則がニトロソアミンに適用され続ける」ことが不可欠であると強調した。

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